しゃぼんだま あおいそら |
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◆ 5190★ 新聞記事 ◆ |
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2021.4.26. |
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本研究成果は、令和3年4月20日付(英国時間)の医学雑誌「Molecular Psychiatry」において公開されます。 (説明) [背景] 双極性障害(躁うつ病)は、人口の約1%が罹患し長期間の治療が必要とされる精神疾患です。 疫学研究などから、発症には遺伝と環境要因の複雑な相互作用が関係していると考えられています。 一方、環境要因によりゲノム中のDNAメチル化状態が変動し、遺伝子の働きが変化する現象が「エピジェネティクス」として知られており、精神疾患を含む様々な疾患の病態に深く関与すると考えられています。 これまでの研究では、末梢血や唾液試料を用いたDNAメチル化解析が行われており、DNAメチル化が変化した遺伝子の同定やバイオマーカーとしての利用が進められていますが、精神疾患は脳神経系の疾患であることから、脳組織を用いた研究が特に重要であると考えられます。 しかし脳組織は、試料の希少性に加え、神経細胞やグリア細胞など様々な細胞種が混在しており、組織に含まれる細胞種の比率の違いの影響を受けるなど、正確な解析は困難でした。
[研究の内容及び成果] 双極性障害患者34例、健常者35例について、前頭葉試料から神経細胞核マーカーを利用し、神経細胞核と非神経細胞核に分画後、それぞれから抽出したゲノムDNAを用いて遺伝子転写制御領域のDNAメチル化状態をアレイ法により調べました。その結果、神経細胞、非神経細胞共に健常者と比べて、双極性障害患者では多くの遺伝子が低メチル化状態にあることを見出しました。また一方で、精神・神経機能に重要な遺伝子では、神経細胞において高メチル化状態にあることを明らかにしました(図1)。 次に、双極性障害の治療薬である気分安定薬の影響を調べるため、有効血中濃度域の気分安定薬(リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン)存在下でヒト神経系細胞株の培養を行い、DNAメチル化状態を測定したところ、双極性障害患者でDNAメチル化状態が変化した領域の約30%と重複が認められました。DNAメチル化変化の方向は死後脳での変化方向と逆方向を示すものが多く、治療効果を反映しているものと考えられました。
最後に、ゲノムワイド関連解析(GWAS)※6で同定された精神疾患に関連するゲノム領域とDNAメチル化状態が変化した領域を比較したところ、双極性障害のGWASで報告されたゲノム領域に有意な集積が認められ、うつ病や統合失調症で報告されたゲノム領域には集積は認められませんでした(図2)。 [今後の展開] 神経細胞に特異的なDNAメチル化変化とその特徴を明らかにしたことで、双極性障害の病態の理解が大きく進むと期待されます。また、エピジェネティックな状態を標的とした治療薬の開発が期待されます。
[用語解説]
DNAの化学修飾の1つで、シトシン塩基とグアニン塩基が連続しているCpG 配列と呼ばれる部位のシトシン塩基の炭素にメチル基(-CH3)が付加されている状態。主に遺伝子の発現を抑制する方向に働く。ある領域のCpG配列の多くにメチル化が生じている状態を高メチル化、逆を低メチル化状態という。環境要因の影響などを受け変動することが知られている。 ※2 遺伝子転写制御領域 DNAにおける転写制御を担う領域であり、プロモーター領域と呼ばれる。遺伝子の働きのONとOFFや、発現量の調節に関わる。 ※3 エピジェネティクス 「遺伝子の塩基配列(設計図)の変化を伴わずに、子孫や娘細胞に伝達される遺伝子発現調節機構」と定義される。DNAメチル化やヒストン蛋白質修飾などが主要な分子メカニズムとして研究されている。 ※4 スタンレー財団 精神疾患の基礎研究をサポートする米国の非営利団体。活動の一環として患者から提供された死後脳組織を集積し、研究目的として無償配布を行っている。 https://www.stanleyresearch.org/ ※5 神経細胞核分画 神経細胞核には非神経細胞核にはないNeuNタンパク質が発現しているため、NeuNタンパク質を標的とした蛍光標識抗体を用いて神経細胞核群だけを選り分ける(分画する)ことが可能。 ※6 ゲノムワイド関連解析(GWAS) 患者集団と非患者集団とで統計学的に有意な頻度差を示す遺伝子多型を、全ゲノム領域で網羅的に検索する遺伝子解析手法。疾患と関連するゲノム領域を同定する手法。 ※7 BDNF(brain-derived neurotrophic factor) 脳由来神経栄養因子。神経細胞の生存や機能維持、記憶、学習など、様々な局面で働く、NTRK2(TrkB)を受容体とする分泌性蛋白質である。BDNFの発現低下や機能不全が様々な精神・神経疾患で報告されている。 ******* 以上転載終了 ****** 難しすぎて、よくわからないけど、要約すると、双極性障害の人だけ、遺伝子のある部分が、極端な数値だったことを発見した。 ので、その、「ある部分の遺伝子」の数値だけ正常値に戻すような薬を開発すると効果があるかもしれません。頑張りましょう。 ****** というような内容だろうと理解して、ここは終了します。 問題に苦しむ人皆に治って欲しい。
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